Le terapie più care di tutte

Le terapie geniche rappresentano un'enorme speranza per combattere le malattie rare ma il loro costo è molto alto. Panorama ha chiesto al professor Alessandro Aiuti, vice direttore dell’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) e capo unità patogenesi e terapia dell’immunodeficienze primitive SR-Tiget, di illustrare lo stato dell'arte e il futuro possibile di questo importante campo della ricerca.

Quali terapie geniche sono allo studio in Italia al momento?
Presso l’Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica (SR-Tiget) di Milano, dove è stata messa a punto la prima terapia genica ex-vivo diventata un farmaco a tutti gli effetti (Strimvelis, per la cura di una rara immunodeficienza chiamata ADA-SCID), sono in corso diversi studi di terapia genica su malattie genetiche rare gravi e invalidanti.

Quelli in fase più avanzata, per cui ci aspettiamo di arrivare alla richiesta di immissione sul mercato entro la fine del prossimo anno, sono su una grave malattia neurodegenerativa, la leucodistrofia metacromatica, e su una rara immunodeficienza, la sindrome di Wiskott-Aldrich. È inoltre in corso una sperimentazione su pazienti affetti da beta talassemia, una delle più diffuse malattie genetiche soprattutto nei Paesi mediterranei, mentre è previsto nei prossimi mesi l’avvio di un nuovo studio sempre di terapia genica in pazienti affetti da mucopolisaccaridosi di tipo 1.

Uscendo dal nostro istituto, presso l’Istituto Telethon di genetica e medicina di Napoli è stata da poco avviata una sperimentazione in pazienti affetti da una rara malattia metabolica, la mucopolisaccaridosi di tipo 6.

Supponga che un paziente abbia una malattia rara e debba sottoporsi a una terapia genica, può dirci quale sarà il suo percorso? Cioè: quali i passi principali della cura? In cosa consistono?
Esistono due principali modalità di somministrare la terapia genica, in vivo ed ex vivo. Nel primo caso, la terapia viene somministrata direttamente nell’organismo del paziente, tramite un’iniezione nel sangue o nell’organo bersaglio (come l’occhio nel caso di Luxturna, la terapia genica approvata recentemente negli Usa per una rara forma di cecità, l’amaurosi congenita di Leber). Presso il nostro Istituto stiamo lavorando a una terapia genica di questo tipo per l’emofilia, malattia del sangue caratterizzata da un grave deficit nel processo della coagulazione e dalla tendenza ad andare incontro a emorragie.

Nel caso invece della terapia ex vivo, la correzione avviene “all’esterno” dell’organismo del paziente. Per esempio, tutti gli studi clinici in corso presso l’SR-Tiget prevedono il prelievo delle cellule staminali ematopoietiche del paziente (quelle cioè che nel midollo osseo danno origine a tutti gli elementi del sangue), la correzione in laboratorio grazie a un vettore virale contenente una versione sana del gene e quindi la reinfusione nel sangue. Inoltre, per favorire l’attecchimento nel midollo osseo delle cellule corrette, prima della reinfusione viene fatta una chemioterapia che permette così di “fare posto” alle nuove cellule.

Quali quelle nel mondo?
Oltre a Luxturna, nel 2012 in Europa era stata approvata Glybera per un raro disordine del metabolismo dei grassi. Recentemente sono stati approvati negli Usa due farmaci di terapia genica per combattere alcune forme di leucemie e linfomi.

Può darci una panoramica dei costi delle terapie geniche? Può dirci cosa pensa dei costi e chiarire al lettore le ragioni del fatto che sono molto alti?
Molte terapie geniche prevedono una sola somministrazione. E’ una terapia altamente personalizzata: bisogna prelevare le cellule del singolo paziente e sottoporle ad un processo di ingegneria genetica usando dei virus modificati. Le regole per la sicurezza sono ferree. Il costo dei farmaci di terapia genica, seppur elevato, risulta in realtà molto più basso rispetto al trattamento di una malattia cronica, somministrato per molti anni, se non addirittura a vita. Inoltre i costi elevati non derivano solo dalla produzione, ma da diversi elementi: dai test di qualità alla licenza, fino alla farmacovigilanza. E con poche decine di pazienti questo costi non vengono ammortizzati. Ma ci sono presupposti affinché i costi possano diventare più sostenibili in futuro, ad esempio ottimizzando i processi di produzione su larga scala.

Che cosa possono fare le istituzioni per diminuire i costi?
La comunità scientifica è riuscita ad attrarre verso le malattie rare l’interesse delle industrie che dovrebbero essere sempre più lungimiranti. Inoltre ci sarebbe bisogno di un quadro normativo che le incentivi e le agevoli, anche a livello europeo. Un altro strumento potrebbe essere quello di incaricare solo pochi centri specializzati in Europa di produrre e somministrare le terapie geniche, cosa che ridurrebbe molto i costi. Da soli non ce la possiamo fare, abbiamo bisogno dell’industria, ma anche che il prezzo sia adeguato e sostenibile. 

Ci dice qualcosa sul ruolo e il comportamento delle case farmaceutiche coinvolte?
L’alleanza strategica tra Ospedale San Raffaele, Fondazione Telethon e GSK è stata siglata nel 2010 per combattere 7 malattie genetiche rare: Ada-Scid, Leucodistrofia metacromatica, sindrome di Wiskott Aldrich, beta talassemia (studio clinico avviato nella primavera del 2015), mucopolisaccaridosi 1 (avvio previsto nei prossimi mesi), malattia granulomatosa cronica, e leucodistrofia di Krabbe (su cui sono già stati ottenuti importanti risultati in laboratorio). È la prima volta che un’industria farmaceutica così grande fa una scommessa del genere su una terapia innovativa per malattie così rare e neglette.

Da quando è iniziato l’accordo per il programma di sviluppo di terapia genica nel 2010, GSK – insieme all’azienda biotecnologica Molmed S.p.A. – ha ottimizzato, caratterizzato e validato sia il vettore che i metodi di preparazione cellulare. GSK ha anche condotto le attività regolatorie, con il supporto dei ricercatori dell’SR-Tiget, per mettere a punto la richiesta di autorizzazione secondo gli standard europei per Prodotti Medicinali di Terapia Avanzata. Il 1 aprile 2016 il Comitato per i farmaci ad uso umano (Committee for Human Medicinal Products -CHMP) dell’EMA (European Medicines Agency) insieme al Comitato per le Terapie Avanzate (Committee for Advanced Therapies-CAT) ha dato opinione positiva raccomandando l’autorizzazione al commercio per Strimvelis, per il trattamento dei pazienti con ADA-SCID. Strimvelis segna il passaggio da una terapia sperimentale a un “farmaco” disponibile per tutti, ovunque nascano, ovunque vivano. Questo traguardo porta 3 firme. Quelle di Fondazione Telethon, dell’Ospedale San Raffaele e di GSK. La terapia genica è quindi disponibile in Italia al San Raffaele, mentre GSK è il detentore dell’autorizzazione alla commercializzazione. Da poco

Le terapie geniche possono essere ritenute l'arma fondamentale contro le malattie rare? Una volta diffuse e diventate a più basso costo che impatto avranno sul problema delle malattie rare?
Le terapie geniche vengono somministrate in genere una singola volta e vanno ad agire sul meccanismo alla base della malattia. Quindi il loro potenziale è enorme perchè potrebbero fornire una cura definitiva per gravissime malattie rare per cui oggi non ci sono valide opzioni terapeutiche o che richiedono terapie croniche. É prevedibile che abbiano un impatto non solo clinico ma anche sociale, sulla qualità di vita dei pazienti e dei loro famigliari. Bisogna tenere però presente che anche avendo a disposizione le risorse economiche necessarie, la terapia genica non è applicabile oggi a tutte le malattie rare. Occorre lavorare ancora molto per riuscire a conoscere meglio i meccanismi che causano determinate malattie, a trovare il modo di raggiungere in maniera efficace alcuni tipi tessuti ed ad intervenire prima si verifichino danni irreversibili. E’ quindi importante che la ricerca continui a sviluppare i farmaci tradizionali e vada avanti su tutti fronti, migliorando le conoscenze di base sulle malattie genetiche, la diagnosi precoce anche subito la nascita, e ottimizzando le tecnologie di trasferimento genico.

Quali novità ci saranno nel prossimo futuro nell'ambito delle terapie geniche?
La ricerca non si ferma. Presso l’SR-Tiget ed in altri laboratori nel mondo si stanno sviluppando strumenti di correzione ancora più sofisticati e precisi per poter allargare lo spettro delle malattie che possiamo trattare con la terapia genica. Se con le terapie geniche attualmente in sperimentazione o approvate aggiungiamo una versione sana del gene malato, con la nuova tecnologia dell’editing genomico sarà possibile sostituire un frammento di DNA malato con uno sano oppure inattivare un gene che funziona male. Trattandosi di una tecnologia altamente innovativa lo sviluppo clinico richiede però una serie di passaggi graduali per dimostrarne la sicurezza ed efficacia prima in fase preclinica e poi nei pazienti. E sarà importante concentrare gli sforzi soprattutto per quelle malattie per le quali oggi non è disponibile una valida terapia.