Figlia di una pediatra e di un medico chirurgo, Reese Witherspoon comincia a recitare quando ha solo 14 anni (il film è L'uomo della luna) e raggiunti i 40 anni oggi, 22 marzo, è ormai uno dei volti più noti del cinema grazie a film come Election, La rivincita delle bionde e Quando l'amore brucia l'anima.
È anche produttrice, avendo fondato la sua casa di produzione Pacific Standard e avendo finanziato Gone Girl, il film diretto da David Fincher e interpretato da Ben Affleck e Rosamund Pike.
La Witherspoon, il cui nome completo è Laura Jeanne Reese Witherspoon, è anche madre di 3 figli: due avuti insieme al primo marito Ryan Phillippe e l'ultimo avuto dall'attuale marito Jim Toth.