Alzheimer, come combatterlo con gli errori

ualsiasi altra malattia, anche la più grave, offre una speranza, o almeno la possibilità di difendersi. Persino il cancro, «l’imperatore del male» come lo ha chiamato il medico americano Muckherjee Siddhartha nel suo libro, rallenta, a volte retrocede, concede lunghe pause di vita. L’Alzheimer no. È una colata lavica che invade il cervello, la memoria, l’identità. Quando ci pensamo, riusciamo solo a incrociare le dita dicendo «a me no, speriamo di no». Che cosa offre, oggi, la medicina contro la demenza senile, che solo in Italia riguarda 1 milione di persone? Poco,

a essere sinceri. Qualche farmaco che perde efficacia con il tempo. E sperimentazioni con nuove molecole che funzionano sui modelli animali, sull’uomo chissà.

La scienza però non molla la presa. Scopre nuove cose sui meccanismi della malattia, sulle varianti genetiche e sui fattori ambientali che aumentano il rischio, su quando inizia davvero la sua opera devastatrice. E anche capire perché i farmaci falliscono aiuterà a mettere a punto terapie più incisive, come spiega Giuseppe Di Fede, neurologo all’Istituto neurologico Carlo Besta di Milano, centro di eccellenza italiano ed europeo sul cervello e sulle patologie che lo colpiscono.

Chiunque abbia un genitore o un parente affetto da Alzheimer, in fondo se lo chiede: «Succederà anche a me?». Quanto conta la genetica nel rischio di questa malattia?

È in effetti una delle domande che ci fanno spesso in ambulatorio. Ma non necessariamente avere un familiare colpito aumenta il rischio. Ormai è difficile trovare qualcuno che non abbia qualche parente affetto da demenza...

I casi di Alzheimer con un’origine genetica accertata sono una minoranza, circa l’1-2 per cento. La causa è una mutazione in tre geni: la presenilina 1 e 2, e il gene precursore della beta-amiloide, la proteina che si pensa sia la principale responsabile della malattia. Avere nel proprio Dna una di queste mutazioni, che si trasmettono nelle famiglie, significa avere la certezza che la malattia si svilupperà prima o poi, nell’arco della propria vita. In genere si tratta di forme a insorgenza precoce, prima dei 65. Esistono poi i fattori di rischio genetico, che sono però un’altra cosa.

In che cosa sono diversi?

Sono varianti genetiche che aumentano l’eventualità di essere colpiti dalla malattia, ma non danno la certezza.

Il principale è il gene ApoE, che sta per Apolipoproteina E: se un individuo è portatore della variante «epsilon 4» di questo gene, il suo rischio è più elevato. 

Ci ammaliamo di Alzheimer sempre di più, anche perché viviamo più a lungo, ma una terapia efficace non c’è...

È vero, i farmaci in commercio rallentano di qualche mese il declino cognitivo, ma è un beneficio temporaneo. Sono utili nella prima fase della demenza.

Come agiscono, nel concreto?

Una categoria di questi farmaci potenzia i circuiti colinergici del cervello, particolarmente vulnerabili alla patologia. Quando questi circuiti sono ancora intatti si può agire rinforzandoli. Ma è come mettere benzina in un motore che continua a deteriorarsi. Un altro farmaco è la memantina.

E fa qualcosa in più?

Lo si utilizza in una fase un po’ più avanzata, e contrasta alcuni meccanismi di neurotossicità. Ma vale lo stesso discorso: non rimuove la causa. Dopo un po’ questi farmaci perdono efficacia. E quando la malattia si fa più severa, vengono sospesi.

Di recente diverse multinazionali come Pfizer, Eli Lilly e Merck hanno smesso di investire nella ricerca anti-Alzheimer: è così sconfortante il futuro?

No, anzi. Man mano che aumentano gli studi e le scoperte sulla malattia, possiamo pensare a nuove strategie terapeutiche.

Perché allora le aziende hanno interrotto le sperimentazioni?

Quei test, falliti come efficacia, utilizzavano anticorpi diretti contro la proteina beta-amiloide. Secondo un’ipotesi un po’ disfattista, i farmaci non hanno funzionato perché la beta-amiloide non avrebbe in realtà un ruolo così centrale. Un’altra ipotesi è che il target sia giusto ma sia sbagliato il timing dell’intervento terapeutico: in questi trials i farmaci sono stati testati quando i danni nel cervello non erano più reversibili. Sarà importante  verificare se le stesse molecole, somministrate  in una fase molto più precoce della malattia, avranno efficacia. Diciamo che siamo in una fase di riflessione.

E lei che cosa pensa?

Mi convince di più la seconda ipotesi.

E anche l’Istituto Besta segue quest’ultimo approccio. Crediamo che la beta-amiloide inneschi nel cervello una cascata di eventi che, una volta partiti, si autoalimentano.

La beta-amiloide farebbe  da accendino?

In un certo senso sì. Le placche che si accumulano nel cervello, e che con tecniche sofisticate di imaging possiamo visualizzare, sarebbero il prodotto finale di una serie di meccanismi molecolari, in cui c’entrano anche altre proteine, come la Tau, e meccanismi di neuroinfiammazione.

In un quadro clinico e biologico così complesso, quale possono essere le terapie future?

Una strategia vincente sarebbe sviluppare un farmaco o un cocktail di farmaci che agiscano simultaneamente su più eventi di questa cascata. Una sinergia di azione con bersagli diversi.

E ci siamo vicini?

Al momento un farmaco così non esiste, si sta lavorando per mettere a punto molecole con queste caratteristiche. Anche aziende come Pfizer o Roche si stanno riposizionando su altri farmaci per l’Alzheimer. Sono in corso di sviluppo diverse molecole. Qui al Besta, insieme al Mario Negri di Milano, stiamo sviluppando una strategia basata sull’uso di un composto, un peptide, contenente una mutazione protettiva contro l’Alzheimer, scoperta nei nostri laboratori nel 2009.

Si tratterebbe anche di sperimentare i nuovi farmaci quando i danni sono lontani...

Uno dei trial clinici più interessanti riguarda infatti la sperimentazione di anticorpi monoclonali in individui a elevato rischio perché hanno le mutazioni genetiche legate alla patologia. E che possono essere trattati ben prima che compaiano i segni di declino cognitivo.

Sono test che si fanno in Italia?

Sì, uno di questi trial, americano, è in fase di estensione al resto del mondo, compreso il nostro Paese: in Italia è coinvolto il Fatebenefratelli di Brescia, con cui l’Istituto Besta collabora come centro di riferimento per i test genetici nelle forme familiari di demenza.

Ma è possibile, ora, individuare la malattia in anticipo?

Oggi la diagnosi è sicuramente più precoce di un tempo, ma dal punto di vista biologico la malattia comincia il suo cammino molto prima che appaiano le sue manifestazioni. Per individuarla in questa fase così iniziale, pre-clinica, avremmo bisogno di marcatori che ancora non esistono. La ricerca va avanti anche su questo filone: identificare biomarcatori, nel sangue o nella saliva, che siano predittivi della malattia. Che possano dirci, in pratica, se un determinato soggetto corre il rischio di svilupparla nei successivi 15-20 anni.

Quindi, per vincere l’Alzheimer, dovremmo avere un test capace di valutare il rischio futuro e farmaci in grado di bloccarne l’evoluzione.

Certo, occorre riempire entrambi gli scenari: diagnosticare la malattia con molti anni di anticipo rispetto ai primi sintomi e avere una terapia che la fermi.

Nel frattempo, come individui, cosa possiamo fare? Esiste un modo efficace per proteggere il cervello, esercizi mentali, una dieta particolare...

È bene fare una premessa: in questo campo ci muoviamo in un’area grigia, ci sono tanti studi fatti male, condotti su un numero inadeguato di pazienti  o per un tempo troppo breve. Però, in generale, la stimolazione del cervello in tutte le sue forme può ritardare l’insorgenza della malattia: suonare uno strumento, imparare una lingua, provare nuove emozioni. Mentre ansia, depressione, stress cronico, sono fattori di rischio.

L’esercizio fisico aiuta?

L’attività fisica ha un ruolo protettivo, così come la dieta mediterranea e l’igiene dentale: studi recenti, che necessitano di ulteriori conferme, suggeriscono una possibile associazione tra parodontite e rischio di Alzheimer. Sono dannosi alcol, fumo, valori elevati di colesterolo e trigliceridi, ipertensione. Alterazioni vascolari e degenerative coesistono nel cervello, e quando sono associate il decorso dell’Alzheimer è peggiore.

Tutti, con l’età, vanno incontro a vuoti di memoria... Quando è il caso di preoccuparsi?

Piccoli deficit di memoria possono avere cause psicologiche: stress prolungato, ansia, insonnia. Hanno però un andamento diverso, altalenante, nell’Alzheimer invece è progressivo. Se si ha qualche dubbio, ci si deve rivolgere al neurologo che farà test cognitivi e indagini mirate. Dobbiamo però considerare che esiste un invecchiamento fisiologico del cervello, e non per questo è segno di demenza. n

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